ドナルド・フェイゲンとウォルター・ベッカーはニューヨークのバード・カレッジ在学中に知り合い、共同で曲作りを始める。カレッジ卒業後(ベッカーは中退)2人は作曲家として活動するが仕事には恵まれず、ジェイ&ジ・アメリカンズのバックミュージシャンなどで糊口を凌いでいました。。この頃に作られたデモテープは、後に「ベッカー&フェイゲン」名義の作品集としてレコード、CD化されています。ようやくABCレコードのプロデューサーのゲイリー・カッツに才能を見出された2人はロサンゼルスに移住、バンドとしてレコード・デビューするために旧知のミュージシャンを呼び寄せ、スティーリー・ダンを結成した。バンド名は、ウィリアム・S・バロウズの小説『裸のランチ』に登場する男性器の張型「Steely Dan III from Yokohama」に由来します。
1965年、ヤードバーズはソングライターのグレアム・グールドマンが書いた最初の大ヒット曲「フォー・ユア・ラヴ」(全英1位、全米6位)を発表しました。グールドマンは、ハーマンズ・ハーミッツやホリーズのヒット曲も作曲しており、後に10ccのメンバーとして成功を収めた。ヤードバーズは「フォー・ユア・ラヴ」の成功もあって、ポップ志向のサウンドに移行することを選択しました。これは、商業的な成功ではなくブルースに専念していたクラプトンの苛立ちに大きく影響することとなります。彼は「フォー・ユア・ラヴ」がリリースされた日にヤードバーズを脱退しました。バンドは最も熟練したメンバーを失うこととなりました。クラプトンは自分の代わりとしてジミー・ペイジを提案したが、ペイジはこの推薦を断り、ジェフ・ベックを推薦しました。ペイジは後にヤードバーズに加わり、ベックとしばらくの間一緒に活動したが、ベック、ペイジ、クラプトンは一緒にグループで活動することはありませんでした。彼らが初めて共にステージに上がったのは1983年にロイヤル・アルバート・ホールで行われたARMS(Action into Research for Multiple Sclerosis:多発性硬化症の研究を促す行動)チャリティーコンサートでのことでした。クラプトンは1965年4月にジョン・メイオール&ザ・ブルースブレイカーズに加入したが、数か月後に脱退しました。クラプトンはペイジと共にジャムに招待され、多くの曲を録音しました。後にそれはザ・イミディエイト・オールスターズのクレジットでリリースされました。1965年の夏、彼は旧友のベン・パーマーを含むグランドと呼ばれるバンドと共にギリシャでのツアーに向かいます。ギリシャのバンド、ザ・ジュニアーズは悲劇的な自動車事故でベーシストのサーノス・ソウジオウルが死亡し、ギタリストのアレコス・カラカンタスが負傷したが、生き残ったメンバーは1965年にクラプトンと共に記念のショーを開催しました。クラプトンはブルースブレイカーズに再加入しました。1966年、ブルースブレイカーズのメンバーである間にクラプトンはジャック・ブルースやスティーヴ・ウィンウッドとサイドプロジェクトで協力し、エリック・クラプトン・アンド・ザ・パワーハウスの名前で何曲か録音しました。2度目のブルースプレイカーズでの活動期間中、クラプトンはクラブサーキットで最高のブルースギタリストとしての評判を得ました。アルバム『ジョン・メイオール&ザ・ブルースブレイカーズ・ウィズ・エリック・クラプトン』(全英6位、全米29位)での演奏でクラプトンは世界的に有名になったが、このアルバムは彼が1966年にバンドを離れるまでリリースされませんでした。
フェンダー・テレキャスターとVox AC30アンプを1960年のギブソン・レスポール・スタンダードとマーシャルアンプに交換したクラプトンのサウンドと演奏は、有名なスローガン「Clapton is God」に大きな影響を与えました。それは1967年にイズリントン区の壁にスプレーで書かれた物で、その落書きの下で犬が壁に排尿している有名な写真で記録されます。クラプトンはそのスローガンに対して恥ずかしいという気持ちを表し、1987年のサウスバンクショーのプロフィールで、「僕は自分が世界で最も偉大なギター奏者であることを決して受け入れなかった。僕は常に世界で最も偉大なギタープレーヤーになりたいと思っていたけど、それは理想であり、理想として受け入れている。」と語っています。
クラプトンは1974年にボイドと同居を始め(2人は1979年まで結婚しなかった。)、もはやヘロインは使用していませんでした(代わりに飲酒量が増えていった。)。彼は控えめなツアーバンドを結成し、メンバーはレイドル、マイアミのギタリストジョージ・テリー、キーボーディストのディック・シムズ(2011年死去)、ドラマーのジェイミー・オールデイカー、ヴォーカリストのイヴォンヌ・エリマンとマーシー・レヴィ(マルセラ・デトロイトとしても知られる)が含まれました。このバンドでクラプトンは『461 オーシャン・ブールヴァード』(全英3位、全米1位、1974)を録音しました。これはよりコンパクトな曲とより少ないギターソロに重点を置いたアルバムであった。「アイ・ショット・ザ・シェリフ」(全英9位、全米1位)のカバーバージョンはクラプトンの最初のナンバーワンヒットであり、レゲエとボブ・マーリーの音楽をより多くの聴衆に届けるのに貢献しました。。1975年のアルバム『安息の地を求めて』(全英15位、全米21位)もこの傾向を続けました。アルバムのオリジナルタイトルである『The World’s Greatest Guitar Player (There’s One in Every Crowd)』は、その皮肉な意図が誤解されると感じられたため、プレス前に変更されました。バンドはワールドツアーを行い、その様子は『エリック・クラプトン・ライヴ』(全英14位、全米20位)となってリリースされました。クラプトンはその後もアルバムをリリースし続け、定期的にツアーを行います。この期間のハイライトとして、『ノー・リーズン・トゥ・クライ』(全英8位、全米15位)(ボブ・ディランとザ・バンドとのコラボレーション)、『スローハンド』(全英3位、全米2位)(「ワンダフル・トゥナイト」と2度目のJ・J・ケイルのカバー「コカイン」を含む)が挙げられます。1976年、彼はマーティン・スコセッシのドキュメンタリー「ラスト・ワルツ」で撮影されたザ・バンドの解散ライブで、一連の著名なゲストの1人として出演しました。1977年頃はロニーレインと共に過ごす事が多くなり電車を貸し切り気ままなヨーロッパツアーも行います。
1992年、クラプトンは英国作曲家賞、作曲家賞、作曲家賞、生涯功労賞を含む4つのアイヴァー・ノヴェロ賞を受賞しました。1992年にはボブ・ディランのデビュー30周年記念コンサートに出演しています。コンサートはニューヨーク市のマディソン・スクエア・ガーデンで録音され、二枚組のアルバム『30~トリビュート・コンサート』としてリリースされました。多くの有名人が古くからのディランの曲を演奏し、その様子が収められた。クラプトンは「天国への扉」(全英38位)でリードギターを担当し、同曲はコンサートのフィナーレの一部でした。クラプトンはアコースティックギターによる『アンプラグド』の成功の後、1994年のアルバム『フロム・ザ・クレイドル』(英米1位)では、古いブルーススタンダードをエレキギターでカバーしました。1995年、クラプトンはクリッシー・ハインド、シェール、ネナ・チェリーと共演したシングル「Love Can Build a Bridge」を、チャリティー番組「コミックリリーフ」の支援としてリリースした。同シングルはクラプトンが出演したシングルで初めて全英1位となりました。
その後も、ソロアルバムやベスト盤を発表し、高い評価を得ています。2016年5月20日、クラプトンは23枚目のスタジオアルバム『アイ・スティル・ドゥ』(英米6位)をリリースしました。2016年にはライブアルバム『ライヴ・イン・サン・ディエゴ with スペシャル・ゲスト J.J.ケイル』(全英60位、全米47位)がリリースされました。2018年、クラプトンはクリスマスソングをブルースの解釈で構成した24枚目のスタジオアルバム『ハッピー・クリスマス』(全英97位、全米84位)をレコーディングし、リリースしました。